Storia di una scoperta (recente) e dei suoi “scopritori”: un viaggio per la Corea di Huntington cominciato 800 milioni di anni fa

2294

 

«Sono le 20 di un giorno di Novembre 2010, sono in camera oscura, una stanza come quelle tanto amate dai fotografi. La luce rossa mi permette di vedere a malapena, l’odore dei liquidi di sviluppo pizzica un po’ il naso. Ti abitui al buio in qualche secondo, sei lì aspettando di “vedere” le tue idee, sei lì che aspetti di vedere il risultato di quello che Elena (Prof. Elena Cattaneo) chiama il “killing experiment”, l’esperimento che mette in discussione la tua ipotesi, quello più difficile da “guardare in faccia”. E allora prendi quello strano foglio di pellicola trasparente e lo immergi in un liquido un po’ marrone … sei lì che aspetti di vedere un “microsegno” in un foglio. Quel microsegno sono anni di lavoro, mille pensieri, ipotesi, quello in cui hai creduto per tanto tempo. Ho paura, terribilmente paura, di “vedere” che l’idea è sbagliata, perché come dice Elena “ti innamori delle tue idee, così tanto, che è difficile lasciarle andare”. Guardo quella pellicola, quasi al buio, ma vedo qualcosa, sforzo la vista per capire. Esco fuori dalla stanza, invasa dalla luce guardo le lastre, il cuore mi batte come non mai, vedo quello che abbiamo aspettato per tanto tempo, quello in cui abbiamo creduto per mesi, mesi, mesi. Mi siedo, voglio essere sicura, devo concentrarmi, non farmi prendere dall’entusiasmo, rimanere razionale. Guardo e riguardo, poi non mi trattengo, corro per il laboratorio, cerco Chiara (Zuccato, stiamo lavorando insieme sul progetto). E’ appena andata via. So che la posso raggiungere e le posso parlare anche a mezzanotte, e che lei ci sarà, sempre, anche quando le cose non vanno bene. E ora vanno bene. Cerco Elena. Anche lei c’è. La luce in ufficio è accesa. Non busso neanche alla porta, entro in ufficio con una lastra fotografica in mano, bagnata ancora dall’acqua che va ovunque. Dico “Elena, funziona, è vero, guarda, guarda avevamo ragione!!”. In un secondo mi rendo conto che lei era impegnata in altre mille cose, ma vede la mia faccia e capisce che c’è qualcosa di importante in qualche centimetro quadrato di quel foglio. Tento di mettere insieme le parole per comunicare, ma essere di fronte a un risultato che nessuno al mondo aveva mai visto prima, non mi fa uscire le parole in un ordine logico. Fortunatamente la lastra (e il risultato che contiene) parla da sola. E’ una scena buffa, tra muti sopraffatti dalla gioia, per avere capito, per la possibilità che si apre di guardare oltre. La sensazione che quanto visto possa contribuire ad un passo in avanti verso la comprensione della malattia, verso la comprensione del gene e delle sue anomalie è forte. Non aspettiamo un secondo e chiamiamo Chiara che è in treno. Aspettava di sapere. Chissà quante volte aveva preso in mano il cellulare che non suonava. Dalla sua reazione in quel momento ho immaginato che anche tutto il resto del treno avesse capito. In un laboratorio al 4° piano di Via Viotti affacciato sui binari che ogni giorno spostano treni da e verso Milano, un altro pezzo del deserto di una malattia era stato conquistato. Da allora abbiamo aggiunto nuove conferme, nuovi risultati, e pochi giorni fa, la pubblicazione del nostro studio, che adesso appartiene a tutti.».

Lo studio pubblicato da pochi giorni nasce nel 2005. Sono anni che il nostro laboratorio lavora per comprendere la funzione della proteina huntingtina, quella che quando muta causa la Corea di Huntington. Sono anni che insistiamo sull’importanza di capire la proteina nella sua forma “sana”, nel cervello, per poi studiare cosa succede nella forma mutata. Dal 1993, anno in cui il gene responsabile della malattia di Huntington è stato identificato, sono stati fatti grandi passi avanti. Si è capito molto sulla patologia, sugli effetti tossici legati alla presenza dell’huntingtina mutata, ma della proteina sana, del perché esiste nel nostro organismo si conosce ancora troppo poco.

Lo studio pubblicato sulla rivista Nature Neuroscience, dimostra che l’huntingtina sana ha un ruolo chiave nello sviluppo del sistema nervoso centrale, ed in particolare, ha un ruolo determinante nella corretta formazione del tubo neurale, una struttura embrionale da cui si origina il sistema nervoso. In particolare l’huntingtina regola un meccanismo di adesione cellulare che consente alle cellule neuronali di riconoscersi tra di loro e prendere contatto per formare questa complessa struttura nervosa.

Inizialmente abbiamo studiato questo fenomeno in vitro tramite l’utilizzo delle cellule staminali embrionali di topo. Le cellule staminali embrionali hanno la capacità di differenziare e specificarsi in tutti i tipi cellulari dell’organismo. Noi abbiamo sfruttato questo potenziale indirizzando queste cellule a diventare neuroni, con un processo che mima quello che avviene nell’organismo durante lo sviluppo del cervello. Abbiamo quindi utilizzato questo sistema di differenziamento per confrontare cellule staminali embrionali normali e cellule staminali embrionali in cui abbiamo eliminato il gene per l’huntingtina.

In particolare, le cellule staminali normali durante la conversione a neuroni formano delle strutture chiamate rosette neurali. Le cellule si dispongono cioè in un preciso ordine, in modo radiale, in modo da formare una struttura che somiglia ad un fiore. Queste strutture tridimensionali estremamente affascinanti sembrano mimare in vitro alcuni degli eventi che si susseguono durante lo sviluppo del sistema nervoso. Per mantenere questa particolare struttura radiale ciascuna cellula è ancorata all’altra tramite una particolare proteina di adesione che si chiama N-caderina. Questo piccolo gancio sulla membrana della cellula permette a ciascuna cellula di “legarsi” alla cellula vicina. Ebbene, la nostra scoperta mostra che quando manca l’huntingtina le cellule non sono più in grado di agganciarsi l’una all’altra e formare le rosette neurali. Questo processo dipende da un complesso sistema di interazione tra diverse altre proteine. In particolare l’huntingtina sana lega una proteina che si chiama ADAM10, riducendone l’attività. ADAM10 è una “forbice cellulare” in grado di tagliare l’àncora di N-caderina sulla membrana cellulare, impedendo il contatto cellula-cellula. Quindi l’huntingtina sana, normalmente, lega ADAM10 e la blocca, consentendo alle cellule di usare la loro àncora e legarsi una all’altra. Quando l’huntingtina non è presente, ADAM10 lega N-caderina e la spezza in due parti, in questo modo le cellule non hanno più un sistema per riconoscersi e legarsi l’una all’altra.

E c’è una seconda scoperta nello studio pubblicato. Oggi sappiamo infatti che, introducendo nelle cellule prive di huntingtina, l’huntingtina di altre specie animali la funzione “rosette” viene recuperata. Tuttavia questo avviene solo con l’huntingtina proveniente da organismi evoluti che possiedono un sistema nervoso centrale complesso. Sappiamo che l’huntingtina è una proteina antichissima, presente anche negli organismi meno evoluti come l’ameba Dictyostelium discoideum. Ma in questa specie l’huntingtina svolgeva funzioni “ancestrali” che nulla hanno a che fare con il sistema nervoso (che non e’ presente nel Dictyostelium). E’ solo a stadi evolutivi successivi che l’huntingtina è diventata una proteina importante per il sistema nervoso. E questo è successo in quegli animali che hanno evoluto un sistema nervoso complesso come vertebrati e mammiferi.

Ma la nostra storia pubblicata continua, infatti questo risultato non è qualcosa osservabile solo in cellule di laboratorio, questo fenomeno è presente anche in vivo cioè in un organismo complesso. Abbiamo scelto il pesce zebrafish come paradigma sperimentale per studiare lo sviluppo del sistema nervoso e abbiamo scoperto che anche in questa specie l’huntingtina regola questo meccanismo di adesione cellulare. Così l’huntingtina è indispensabile per il corretto sviluppo del sistema nervoso, perché senza, questi pesci non sono in grado di sviluppare un tubo neurale, e quindi un sistema nervoso normale. Quando eliminiamo l’huntingtina dai pesci, le cellule neurali non sono più in grado di legarsi tra loro a formare questa struttura tridimensionale, il tubo neurale, e il meccanismo alla base è il medesimo che abbiamo scoperto studiando il differenziamento delle cellule staminali embrionali. Questo dimostra anche l’enorme vantaggio dell’utilizzo delle cellule staminali embrionali come modello per studiare in vitro meccanismi biologici complessi, come quelli che avvengono durante lo sviluppo embrionale.

Di certo abbiamo ancora bisogno di capire molto, di studiare ancora cosa succede nel cervello adulto, se c’è un legame tra questo meccanismo e la patologia, ma questo studio apre il campo a nuove ipotesi e a nuovi studi, che potrebbero farci comprendere meglio cosa succede quando la funzione dell’huntingtina viene alterata dalla mutazione.

Oggi, dopo tanti anni, ci auguriamo di avere aggiunto un tassello in più a questo mosaico complesso che è la Malattia di Huntington e ci auguriamo che il nostro studio apra la strada anche ad altri ricercatori per agire in modo sinergico e chiarire i meccanismi molecolari regolati dall’huntingtina.

Con questo studio ho terminato il mio dottorato di ricerca a Milano. Lì ho fatto la mia “seconda scoperta”: la scienza è condivisione, la scienza è squadra, solo così può essere vincente. Con il cuore pieno di orgoglio e di soddisfazione per la scommessa intrapresa anni fa, per il risultato raggiunto, per l’essere stata parte di quella squadra e senza mai dimenticare la fatica della conquista e il coraggio che la scienza mi ha insegnato, ora sono in un luogo diverso, allo Scripps Institute di San Diego, in California, per il mio postdoc. Un po’ di mesi prima di partire mi sono anche sposata, e poi solo mio marito è partito, per San Diego. L’huntingtina mi avrebbe trattenuto a Milano ancora per un bel po’. Dovevo capire di più, non potevo non arrivare alla fine della storia, non potevo non vedere l’inizio di nuove storie che da questa si originano. Questo tempo mi ha insegnato che ci sono viaggi, obiettivi e persone che non si abbandonano mai. Ovunque saremo.

 Valentina Lo Sardo

 

© Aich Roma Onlus

Abstract

[print_link]


Print Friendly, PDF & Email