Malattia di Huntington, prove interessanti per PBT2 in fase 2 ma occorrono studi più ampi

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Nei pazienti affetti da malattia di Huntington la somministrazione di PBT2 (composto sperimentale che attenua l’azione delle metalloproteine e potrebbe ridurre l’aggregazione di huntingtina indotta dagli elementi metallici) risulta generalmente sicura e ben tollerata. Lo dimostrano i risultati di uno studio di fase 2 pubblicati on-line su Lancet Neurology.

«La PBT2 è un ligando a moderata affinità dei metalli di transizione derivato dall’8-idrossichinolone e agisce come uno chaperone sintetico, ridistribuendo rame, zinco e ferro dalle aree dove sono abbondanti a zone subcellulari in cui possono essere carenti» spiegano gli autori dello studio, appartenenti all’Huntington Study Group Reach2HD. «Questi metalli sono molto abbondanti nel cervello. Lo zinco e il rame, in particolare, sono richiesti per il normale funzionamento del sistema glutamatergico».

Nei pazienti con malattia di Huntington, proseguono, l’aumento della concentrazione di marker di stress ossidativo si associa ad aumentate concentrazioni di ferro e rame, metalli ossidoriduttivi, che possono promuovere l’aggregazione dell’huntingtina mutante. «Il rilascio di rame e zinco tramite PBT2 nel citoplasma deattiva la sintasi chinasi 3 beta glicogeno chinasi e la calcineurina fosfatasi, entrambe potenziali target per il trattamento della malattia di Huntington» riprendono. «Pertanto abbiamo voluto valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di PBT2 in questa popolazione di pazienti.

Nel trial della durata di 26 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 109 soggetti adulti (di età pari o superiore a 25 anni) con malattia di Huntington in uno stadio da precoce a medio sono stati randomizzati (1: 1: 1) da un sistema centralizzato a risposta interattiva alla somministrazione una volta al giorno di PBT2 al dosaggio di 250 mg o 100 mg oppure a un placebo.

I partecipanti, gli accompagnatori, il comitato direttivo, i ricercatori della struttura, il personale e lo sponsor dello studio non erano a conoscenza del trattamento assegnato. Gli endpoint primari erano costituiti dalla sicurezza e dalla tollerabilità. La popolazione considerata per lo studio della sicurezza era costituita da tutti i partecipanti che erano stati randomizzati e avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Il principale endpoint secondario era rappresentato dalla cognizione, misurata dalla variazione dal basale alla settimana 26 nel principale punteggio composito Z di cinque test cognitivi (Category Fluency Test, Trail Making Test Part B, Map Search, Symbol Digit Modalities Test e Stroop Word Reading Test) e mediante i punteggi di otto test cognitivi individuali (i cinque di cui sopra più il Trail Making Test Part A, Montreal Cognitive Assessment e lo Speeded Tapping Test). La popolazione inserita nell’analisi intention-to-treat comprendeva partecipanti che sono stati assegnati in modo casuale ed erano stati sottoposti ad almeno una valutazione di efficacia dopo la somministrazione del farmaco in studio.

Tra l’aprile e il dicembre del 2012, 36 partecipanti sono stati randomizzati a PBT2 250 mg, 38 a PBT2 100 mg e 35 a placebo in 19 centri di ricerca dislocati in Australia e negli Stati Uniti. Nel complesso hanno terminato lo studio l’89% dei soggetti del gruppo PBT2 250 mg (n=32), il 100% dei pazienti del gruppo PBT2 100 mg (n=38) e il 97% (n=34) degli arruolati trattati con placebo. Si sono avuti 6 eventi avversi gravi in 5 partecipanti al gruppo PBT 250 mg (sindrome coronarica acuta, depressione maggiore, polmonite, tentativo di suicidio, infezione virale e peggioramento della malattia di Huntington), 3 in 2 pazienti del gruppo PBT2 100 mg (caduta con ematoma subdurale, tentativo di suicidio e ricovero ospedaliero per stabilizzazione della malattia di Huntington) e uno (crescente aggressività) si è verificato in un partecipante al gruppo placebo.

….. CONTINUA 

Fonte: PharmaStar

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